Вперше Франклін Рузвельт був обраний президентом США у 1932 році в розпал Великої депресії. Оголошений ним в інавгураційній промові план соціально-економічних перетворень, що отримав назву «Новий курс», дав можливість стабілізувати економіку, яка почала поступовий вихід з кризи, у більшій частині подоланої в 1938 році, коли Рузвельт вже другий термін перебував на посаді президента. У зовнішній політиці він був змушений діяти в руслі ізоляціоністської політики, обраної Конгресом в 1935 році на тлі загрози бути втягнутим у «ще одну європейську війну», подібну до Першої світової.
Ембарго на торгівлю зброєю та військовими матеріалами з усіма учасниками війн, яке накладалось чотирма поспіль прийнятими до 1939 року «Законами про нейтралітет», було пом'якшене лише після вторгнення Німеччини до Польщі, що дало можливість допомогати союзним Великобританії та Франції і стало додатковим стимулом для розвитку економіки. Рузвельт розпочав таємне листування з Вінстоном Черчіллем, тоді ще першим лордом адміралтейства, все категоричніше опонував прихильникам ізоляціоністського курсу в парламенті і на здивування багатьох, у тому числі і його соратників по Демократичній партії, після шокуючої новини про капітуляцію Франції в червні 1940 року заявив про намір втретє балотуватись на президентський пост.
Вважаючи, що у нього є достатньо досвіду і навичок у такий відповідальний для країни час, Рузвельт не став рахуватись із неписаним правилом, започаткованим Джорджем Вашингтоном у 1796 році. У липні він переміг на номінаційній партійній конвенції й, замінивши ображеного і конфліктого Джона Гарнера, який два терміни підряд був його віце-президентом, на безумовно прихильного «Новому курсу» Гері Воллеса, 5 листопада 1940 року переконливо переміг республіканця Венделла Вілкі на 39-х виборах президента США.
Хоча у передвиборній програмі, зважаючи на домінуючі в суспільстві настрої, Рузвельт обіцяв і надалі дотримуватись політики «невтручання», ще у вересні, в розпал повітряної і морської Битви за Британію, мотивуючи це «зміцненням національної безпеки», він зумів провести через парламент угоду «Есмінці в обмін на бази», щоб передати Британії законсервовані з часів Першої світової бойові кораблі, та «Закон про вибіркову військову службу», яким у кілька разів збільшив чисельність готових до мобілізації призивників.
Завдяки успіху Демократичної партії на парламентських виборах, що проходили синхронно з президентськими і принесли його партії жорсткий контроль за обома палатами Конгресу, Рузвельт отримав змогу вже за півроку остаточно відмовитись від ізоляціоністського курсу США: у березні 1941 року був прийнятий «Закон про ленд-ліз», який дозволив продавати, позичати чи надавати військові матеріали та спорядження воюючим країнам, перш за все Британії, Франції та Китаю, а з початком Німецько-радянської війни — і СРСР.
У серпні Рузвельт і Черчілль, на той час уже прем'єр-міністр, провели таємну двосторонню зустріч, на якій розробили Атлантичну хартію, концептуально окресливши глобальні цілі воєнного та післявоєнного часу. З огляду на позицію Конгресу, Рузвельт відмовився піднімати питання оголошення війни Німеччині, але за першої ж нагоди вже у вересні наказав ВМС США атакувати німецькі та італійські військові судна у «водах, які ми вважаємо необхідними для нашої оборони», а ще через два місяці дозволив американським торговим суднам озброюватися та перевозити будь-які вантажі воюючим країнам.
На атаку Японії американської авіабази Перл-Харбор у грудні 1941 року Рузвельт відповів їй негайним оголошенням війни; ще через кілька днів, у відповідь на заяви японських союзників по Троїстому союзу, — війною Італії та Німеччині.
До середини січня 1942 року Рузвельт спільно з Черчіллем напрацював стратегію, яка визначила пріоритет поразки Німеччини над капітуляцією Японії. США та Великобританія створили об'єднані штаби для координації воєнних дій, спільно з Нідерландами та Австралією — центральне командування на тихоокеанському театрі війни. У липні 1943 року союзники успішно висадились на Сицилії, через рік — у Нормандії, що дозволило вивести з війни Італію і вішистську Францію. Конференції в Бреттон-Вудсі та Думбартон-Оукс у 1944-у створили основу для повоєнної міжнародної валютної системи та Організації Об'єднаних Націй, що мала прийти на зміну геть неефективній Лізі націй.
Переорієнтована на воєнні потреби економіка США на цей час демонструвала невпинне зростання: щорічне дворазове падіння безробіття навіть привело до дефіциту робочої сили, спричинивши масштабні міграційні зрушення в американській глибинці, ВВП країни подвоївся порівняно з докризовим 1929 роком попри адміністративні заходи зі стримування конкуренції, жорстке раціонування, державний контроль за цінами, зарплатами та виробництвом і суттєве підвищення податків, — США остаточно подолали наслідки Великої депресії.
На віміну від 1940 року, на цей раз Рузвельт не зустрів особливого спротиву однопартійців, коли у червні 1944 року заявив про набір балотуватись вчетверте. У липні він легко переміг на номінаційній конвенції, але був змушений в якості віце-президента погодитись на мало симпатичного йому сенатора зі штату Міссурі Гаррі Трумена. Його конкурент від Республіканської партії Томас Дьюі зробив ставку на критику «Нового курсу» і непомірного державного втручання в економіку, звинувачував адміністрацію Рузвельта у корупції, марнотратності і лояльності комуністам, поставив під сумнів здатність президента виконувати свої обов'язки через його слабке здоров'я. Щоб заспокоїти громадськість, вже понад 20 років прикованому поліомієлітом до інвалідного крісла Рузвельту, стан здоров'я якого дійсно бажав бути кращим, у жовтні довелось здійснити турне містами країни, де він демонстративно роз'їжджав вулицями у відкритих автомобілях.
Зрештою, очевидні економічні успіхи країни, звільнення Парижа і стратегічно важлива перемога над японцями у битві при Лейте забезпечили його успіх на виборах, що пройшли 7 листопада 1944 року: отримавши верх у 36 з 48 штатів, Франклін Рузвельт вчетверте став президентом США і формально 20 січня наступного року приступив до виконання своїх обов'язків.
З Ялтинської конференції в лютому 1945 року Рузвельт повернувся геть знесиленим — різкий регрес зі здоров'ям, що тривав уже принаймні п'ятий рік, дався в знаки. 29 березня він поїхав у свою резиденцію у Ворм-Спрінгз, штат Джорджия, де у місцевих теплих джерелах вже третє десятиліття лікував поліомієліт, щоб відпочити і підготуватись до установчої конференції ООН наступного місяця. Близько полудня 12 квітня Рузвельт поскаржився на сильний головний біль, і за кілька хвилин, втративши свідомість, упав з крісла. Лікарі діагностували крововилив у мозок. Не прихоячи до тями, о 16-35 63-літній Франклін Рузвельт помер. Його четвертий термін тривав лише 83 дні.
Того ж дня о 19-09 віце-президент Гаррі Трумен у Білому домі у Вашингтоні приніс присягу як 33-й президента США.
13 квітня 1945 року тіло Франкліна Рузвельта доправили до столиці, звідки після панихиди, що наступного дня відбулась у Білому домі, перевезли до його малої батьківщини, міста Гайд-парк, штат Нью-Йорк, де поховали у родинному маєтку Спрінгвуд. Оголошений Труменом 30-денний траур закінчився після капітуляції Німеччини, до якої Рузвельту не судилось дожити менше місяця.
Щоб на майбутнє убезпечитись від прецеденту чотирьох президенств Франкліна Рузвельта, 21 березня 1947 року Конгрес США прийняв XXII поправку до конституції, яка забороняє одній і тій же людині займати пост президента країни більше двох термінів (незалежно від того, підряд чи з перервою). Вона набула чинності 7 лютого 1951 року, коли її ратифікувала необхідна кількість штатів.