Після поразки у 105 році до н. е. Тигран, 21-літній внук засновника династії Арташесидів, став заручником при дворі царя Парфії Мітрідата II. По смерті батька у 95 році до н. е. Тигран викупив у парфян свою свободу ціною "70 родючих долин" на території сучасного північно-східного Ірану і за їх підтримки став царем Вірменії.
Вже наступного року Тигран II захопив вірменське царство Софена, яке перебувало у васальній залежності від селевкідськиї Сирії і управлялась вірменською династією Єрвандідів. За підтримки понтійського царя Митрідата VI Великого, з дочкою якого Тигран одружився, в 93 році до н. е. він завоював Кападокію і розпочав війну з Парфією, яка завершилась через 5 років поверненням "70 родючих долин", завоюванням Атропатени та розоренням столиці Парфії міста Ектабан, що дало привід Тиграну проголосити себе "царем царів".
У 72 році до н. е. Понтійське царство зазнало поразки від Римської республіки і тесть Тиграна Мітрідат VI був змушений рятуватись втечею до Вірменії. Відмовившись видати його римлянам, Тигран спровокував початок війни, яка завершилась для поразкою вірмен, — війська консула Луція Ліцинія Лукулла захопили Кападокію і, переправившись через Єфрат, 6 жовтня 69 року до н. е. підійшло до Тигранакерта. Незважаючи на п'ятикрату перевагу в чисельності, війська Тиграна були повністю розбиті завдяки вдалим обманним маневрам римлян і їх залишки були змушені тікати з поля поля бою.
Саме місто римляни взяти штурмом не змогли і воно впало після тривалої облоги лише коли його жителі, звезені звідусюд, підняли бунт і відкрили ворота — Тигранакерт був розграбований, царська казна викрадена — лише золота було вивезено 8 тисяч талантів (близько 140 тонн), — що дало можливість Лукуллу стати одним з найбагатших громадян Римської республіки.
Незважаючи на те, що наступного року римляни не змогли взяти історичну столицю Вірменії Арташат, поразка під Тигранакертом стала вирішальною для долі країни — скориставшись її ослабленням, проти неї знову виступла Парфія і в 66 році до н. е. Тигран II, який втратив практично всі свої завоювання, був змушений підписати з римлянами мирний договір. Виплативши значну контрибуцію і задовільнившись титулом «друга і союзника римського народу», що забезпечувало Вірменії захист від Парфії, Тигран II мирно правив залишками імперії до своєї смерті в 55 році до н. е.
Через два роки його спадкоємець на престолі молодший син Артавазд II спробував у союзі з Парфією повернути втрачені вірменські володіння: після успіхів на першому етапі, коли були відвойовані Софена і Мала Вірменія, в 34 році до н. е. він був розбитий римським консулом Марком Антонієм, взятий в полон і після трьох років ув'язнення страчений в Єгипті.