Уряд Колумбії, котрій в той час належав Панамський перешийок, надав право проведення робіт французькій компанії Фердинанда де Лессепса, котрий в 1869 році успішно завершив будівництво Суецького каналу, і роботи розпочались в 1881 році. Але погана конструкторська розробка проекту, фінансові проблеми і жалюгідні умови праці привели в 1889 році до банкрутства компанії Лессепса. Будівництво каналу було відновлене лише через три роки вже під керівництвом Філіппа-Жана Буно-Валілли, колишнього головного інженера Лессепса, і до кінця століття велось несистематично і досить повільними темпами.
На початку 20-го століття, коли протистояння між США та Іспанією вилилось у військові дії на величезних просторах Західної півкулі, у США виникла потреба в створенні короткого шляху для переміщеня військових і торгових суден між Атлантичним і Тихим океанами. В 1902 році Конгрес США прийняв рішення про прибання французької компанії, що будувала Панамський канал, і виділення відповідного фінансування для завершення робіт. В 1903 році між США і Колумбією був підписаний договір на право контролю над панамським перешийком в обмін на солідну фінансову компенсацію.
Колумбійський парламент, побоюючись втрати суверенітету, не ратифікував цей договір, і президент США Теодор Рузвельт віддав розпорядження підтримати панамський рух опору, котрий, по великому рахунку, був інспірований і фінансувався Філіппом Буно і його компанією. 3 листопада 1903 року маріонетковий панамський уряд проголосив незалежність від Колумбії, а перекинуті в район будівництва каналу американські військові кораблі стримали спроби колумбійського уряду придушити рух сепаратистів.
6 листопада 1903 року США визнали незалежність Панами, а 18 листопада був підписаний договір, що гарантував США виключне і постійне право на присутність в зоні каналу і ведення його будівництва. В обмін на це Панама отримала 10 мільйонів доларів і по 250 тисяч щорічних дотацій на наступні 9 років.
В 1906 році американцями будівництво каналу було призупинене для проведення додаткової інженерно-конструкторської підготовки і подолання тропічних епідемій, що лютували в зоні робіт, і було відновлене в 1909 році. За наступні шість років США інвестували в будівництво близько 400 мільйонів доларів, і 15 серпня 1914 року канал, довжиною 40 миль (або 51 милю, якщо враховувати роботи по поглибленню дна на обох кінцях каналу) був офіційно відкритий для судноплавства.
В 1970-і роки Панама заявила про відмову дотримуватись договору 1903 року, і в 1977 році президент США Джиммі Картер і панамський диктатор Омар Торріхос підписали угоду про передачу до кінця століття Панамського каналу у власність уряду Панами, що й відбулось 31 грудня 1999 року.