Поразка 12 грудня 627 року у битві біля Ніневії і наступний за нею каральний рейд візантійської армії імператора Іраклія углиб держави Сасанідів й розорення столиці Ктесифона, стали причиною змови іранської знаті проти Хосрова II Парвіза, яку очолив гловнокомандуючий військом Фарух Орміз. Разом зі своїми прихильниками з парфянського клану Мехранів і вірменського Багратуні він звільнив з ув'язнення сина шахіншаха Шеро, який 25 лютого 628 року на чолі війська захопив столицю і усунув від влади батька. Проголосивши себе новим шахіншахом під династичним іменем Кавад II, Шеро наказав розправитись з усіма своїми братами, рідними і зведеними, й стратити Хосрова Парвіза. Він був змушений укласти вкрай невигідний мир з Візантією, змирившись з втратою Малої Азії, Близького Сходу й Закавказзя, погодитись на виплату репарацій і повернути у Константинополь животворний Хрест й інші християнські реліквії, захоплені персами ще у 614 році в Єрусалимі.
Кавад II правив лише кілька місяців й 6 вересня 628 року помер «від чуми», яка вже другий рік лютувала в країні й знищила до половини населення її західних провінцій. Наступником Кавада II став його семилітній син Ардашир, який правив під рененство візира Мах-Адхера Гашнаспа. Незважаючи на його досвід і авторитет, справитись з сепаратистськими настроями перської знаті, яка значно зміцнилась за десятиліття неперервних воєн, візир не зміг і через два роки він разом Ардаширом III був убитий колишнім сасанідським воєначальником Фарруханом Шахрваразом, який із шеститисячною армією захопив столицю.
Фаррухан Шахрвараз звів на престол доньку Хосрова II Боран, але після її відмови вийти за нього заміж у квітні 630 року сам очолив державу, що занурило країну у кількарічну громадянську війни. Вже через сорок днів, 9 червня, він був убитий черговою групою змовників, які коронували Азармедохт, ще одну доньку Хосрова II. Через рік вона була схоплена, засліплена, а потім страчена сином Фаррухана Шахрвараза Рустамом, який у 631 році формально поновив при владі Боран. Це привело до ворожнечі між перською і парфянською знаттю, заколоту, вбивства Боран і зведення 16 червня 632 року на престол престол її 16-літнього племінника Єздигерда.
Єздигерд III мав стати компромісною фігурою для примирення впливових родин держави Сасанідів, проте перські і парфянські клани, що стояли за ним, зупинити дезінтеграційні процеси, які почались ще в роки війни з Візантією, не змогли. Першими відійшли провінції Ємен і Мазун, втрата яких фактично визначила долю Аравії, захоплену Праведним халіфатом після його переконливої перемоги у травні 633 року під містом Хіра (нині в Іраці).
Зосередившись на війні з мусульманами як найбільшою загрозою (з півночі сасанідів у цей час атакували хозари, зі сходу — тюрки), змінити хід протистояння Єздигерд III все ж не зумів — зібрана по всій країні 40-тисячна армія під командою Рустама Шахрвараза 19 листопада 636 року була вщент розбита у триденній битві під Кадісією і практично перестала існувати. Сасаніди не змогли захистити столицю Ктесифон, і шахіншах зі скарбницею, слугами і тисячним загоном охорони був змушений рятуватись втечею у Мідію. Розвиваючи успіх, 20 серпня 636 року араби завдали нищівної поразки чисельно переважаючим візантійцям у битві на ріці Ярмук, після чого у квітні 637 року розгромили рештки сасанідської армії під Джалулою і до листопада практично повністю захопили територію нинішніх Палестини та Іраку.
На консолідацію зусиль у протистоянні мусульманській загрозі пішло п'ять наступних років. Проте зібрана з великими труднощами армія чисельністю понад 60 тисяч чоловік на чолі з лідером перської знаті Пірузом Хосровом у 642 році була розгромлена під Навахенді (нині Іран) майже удвічі меншим військом під командою одного зі сподвижників пророка Мухамеда ан-Нуманом ібн Мукарріном, який як і його візаві поліг на полі бою.
Втративши Західний Іран, Єздигерд III був змушений відступити у Істахр на півдні, проте організувати захист провінції Парс йому не вдалось і у 650 році вона була також захоплена арабами. Під їх натиском шахіншах був змушений відступати все далі на схід — з Кірмана він перебрався у Сістан (Сакастан), потім у Хорасан. Не маючи реальної влади, він більш ніде не знаходив підтримки місцевої знаті, і у 651 році був убитий місті Мерв (нині Туркменістан): за однію з версій під час спроби пограбування, за іншою — найманцем, підісланим місцевим марзбаном.
Зі смертю Єздигерда III держава Сасанідів припинила своє понад чотирьохсотлітнє існування й з її падінням завершився домусульманський період розвитку Персії: того ж 651 року араби захопили Мерв, столицю Хорасану, останньої з підкрених ними перських провінцій. 15-річний Пероз III, син і спадкоємець останнього сасанідського шахіншаха, з більшою частиною родини дістався китайської держави Тан, де до своєї смерті близько 679 року безуспішно намагався організувати похід проти Арабського халіфату.