Після пожежі у Римі 64-го року, в якій, імовірно безпідставно, був звинувачений імператор Нерон і яка призвела до знищення третини міста, він розпочав будівництво «Золотого палацу» площею до 120 гектарів, який так і не був завершений за його життя. Після перемоги у громадянській війні 69 року і придушення повстання в Юдеї, імператор Веспасіан вирішив реконструювати центр Риму — відновив Капітолій (символ держави — храм Юпітера Капітолійського), спорудив Храм миру на Форумі, а на землях, що колись належали Нерону, він розмістив державні споруди і наказав звести величний амфітеатр. Це сприяло б зміцненню культу Веспасіана і одночасно піднімало престиж в очах підлеглих — землі, якими колись користувався Нерон, передавались у громадське користування.
Будівництво амфітеатру, названого на честь родового імені Веспасіана Амфітеатром Флавіїв, велось на засипаному гігантському штучному озері Нерона, за рахунок трофеїв, награбованих у зруйнованому в 70 році Другого Єрусалимського храму, силами 100 тисяч рабів, привезених з Юдеї. Через вісім років, вже по смерті Веспасіана, Амфітеатр Флавіїв був відкритий у 80 році його сином імператором Титом. Урочистості з цієї нагоди тривали кілька днів — була реконструйована морська битва і проведені грандіозні гладіаторські бої, в яких тільки за один день було вбито 5 тисяч диких тварин.
Сучасну назву — Колізей — Амфітеатр Флавіїв отримав у Середні віки або із-за грандіозності споруди або завдяки 36-метровій статуї Нерона (Колос Нерона) розміщеній поруч. Він представляє собою еліптичної форми споруду площею 24 тис. кв. метрів зі стінами по периметру висотою 48 метрів; основні видовища відбувались на дерев'яній арені, вкритій піском і під якою знаходиться дворівнева підземна мережа тунелів і кімнат, в яких утримувались гладіатори і тваринии перед початком змагань (збудована імператором Доміціаном; він також надбудував галерею, щоб збільшити кількість глядачів). Тривалий час Колізей був головним місцем розваг римлян — гладіаторських боїв, театральних постановок, полювань, реконструкцій морських битв і страт. Останні гладіаторські бої в ньому датуються 435 роком, вже коли він був відновлений після грандіозної пожежі 217 року, а театралізовані полювання на диких тварин — до 523 року.
Захоплення Риму варварами стало початком занепаду Колізею. У VI столітті арена Колізею була перетворена на кладовище, численні приміщення і галереї — на житло і майстерні, а в XI-XII століттях — на фортецю знатного римського роду Франджіпані. У 1312 році імператор Священної Римської імперії Генріх VI викупив Колізей і подарував його римському сенату і народу. Землетрус 1349 року став причиною руйнації значної частини амфітеатру і з цього часу більше не відновлювався, ставши будівельним матеріалом нових споруд. Лише за правління папи Бенедикта XIV (1740-58 рр.) вцілілі рештки Колізею були взяті під захист, а їх реконструкція почалась в XIX столітті — у 1807 році був укріплений фасад, в 1831-у — відремонтований інтер'єр, в 1874-у — розкопана арена, і в 1930 році при Беніто Муссоліні Колізей був повністю відкритий для відвідувачів.
У липні 2007 року Колізей увійшов до списку Нових семи чудес світу, поряд з Великою китайською стіною, набатейським містом Петра, перуанським містом Мачу-Пікчу, індійським палацом Тадж-Махал, бразильською статуєю Христа-Спасителя і мексиканським священним містом Чичен-Іца.